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蛋白質(zhì)是生命體的重要組成部分，在維持細(xì)胞的正常生理功能中扮演著不可或缺的角色。它們由氨基酸這一基本組成單元通過(guò)特定的序列排列構(gòu)成。組成人體蛋白質(zhì)的基本天然氨基酸主要有20種，天然氨基酸擁有有限的功能性基團(tuán)，如巰基、羥基、羧基、氨基等，這對(duì)于滿足科學(xué)研究對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能日益增長(zhǎng)的多樣化需求而言，顯得捉襟見(jiàn)肘。然而，非天然氨基酸( Unnatural Amino Acids，UAAs )的出現(xiàn)極大地豐富了這一領(lǐng)域。
非天然氨基酸是指動(dòng)植物中不存在的、自然界稀少或者人工合成的氨基酸，它是天然氨基酸的衍生物，主要分為兩大類，一類是結(jié)構(gòu)與天然氨基酸結(jié)構(gòu)相似的氨基酸類似物，體現(xiàn)在構(gòu)型相反等方面，例如：D-丙氨酸、 D-苯丙氨酸、D-絲氨酸等，另一類是結(jié)構(gòu)與天然氨基酸差異較大的氨基酸替代物。
非天然氨基酸具有結(jié)構(gòu)多樣的側(cè)鏈基團(tuán)和立體化學(xué)特性，在科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和推動(dòng)下，已被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、手性合成等眾多領(lǐng)域。UAAs所攜帶的羰基、疊氮基、炔基、烯基、酰胺基、硝基、磷酸根、磺酸根等多樣性功能基團(tuán)，使得蛋白質(zhì)可以進(jìn)行更為復(fù)雜和多樣化的修飾反應(yīng)。
UAAs特異性強(qiáng)，對(duì)蛋白質(zhì)原始結(jié)構(gòu)的影響甚微，使其成為研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)構(gòu)象的有力工具，例如在蛋白質(zhì)關(guān)鍵位點(diǎn)引入含氟氨基酸，可以有效觀測(cè)到蛋白質(zhì)在核磁中的信號(hào)，從而簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)采集和分析過(guò)程。
此外，非天然氨基酸的引入可以改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)，如pH值和溫度穩(wěn)定性等。在實(shí)際應(yīng)用中，UAAs已被證實(shí)能有效改善酶的性能，包括提高酶活性和穩(wěn)定性。例如，將L-(7-羥基香豆素-4-基)乙基甘氨酸或 L-(7-甲基香豆素-4-基)乙基甘氨酸取代磷酸三酯酶的第309位天然酪氨酸，可使該酶對(duì)對(duì)氧磷水解的催化活性在原本高效的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高8~11倍。另外，氟化氨基酸的摻入可以顯著增強(qiáng)酶的熱穩(wěn)定性，如對(duì)氟苯丙氨酸磷酸酯酶即使在60℃的高溫下仍可正常行駛功能而不受任何影響。
UAAs在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景，也是國(guó)內(nèi)外合成肽類、類肽類藥物的主要成分。
自發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，抗生素挽救了無(wú)數(shù)生命，被譽(yù)為是20世紀(jì)最重要的醫(yī)學(xué)成就之一。然而，抗生素在人類和動(dòng)物保健中的過(guò)度使用催生了抗生素耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)，尤其是多重耐藥性的“超級(jí)細(xì)菌”，已對(duì)人類和動(dòng)物健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。
抗菌肽（AMPs）是一類具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)，以其廣譜抗菌的特點(diǎn)，和對(duì)某些耐藥性病原菌的殺傷力而受到關(guān)注。非天然氨基酸的多樣性結(jié)構(gòu)在替代抗菌肽中的天然氨基酸后可以顯著改變AMPs的結(jié)構(gòu)和功能，如疏水性，電荷密度，活性等。Kang課題組通過(guò)在Cbf-14肽中用鳥(niǎo)氨酸替代賴氨酸，不僅大幅提升了其對(duì)青霉素耐藥菌的抗菌活性，還降低了其對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的的細(xì)胞毒性。值得一提的是，非天然氨基酸還可以通過(guò)對(duì)抗菌肽的C或N的末端修飾來(lái)提高增強(qiáng)其抗菌功效、細(xì)胞選擇性和肽穩(wěn)定性等。例如，N-乙?；揎楋@著增強(qiáng)了W-MreB的抗菌功效和穩(wěn)定性。
非天然氨基酸不僅在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，還展現(xiàn)出卓越的有機(jī)催化特性。它們充當(dāng)有機(jī)催化劑，相較于其他催化方法，通常具有無(wú)毒，穩(wěn)定的特點(diǎn)，并且對(duì)水分和空氣不敏感，對(duì)許多官能團(tuán)展現(xiàn)出良好的耐受性。
在不對(duì)稱合成領(lǐng)域，α-非天然氨基酸能夠有效替代金屬催化劑，實(shí)現(xiàn)高效的不對(duì)稱合成反應(yīng)。
Barbas 團(tuán)隊(duì)利用(2S,4R)-4-羥脯氨酸作為催化劑，成功催化了直鏈脂肪醛和亞胺之間的曼尼希反應(yīng)，以優(yōu)異的收率和立體選擇性得到曼氏堿。
此外，反式的4-羥基脯氨酸酯具有兩親性的特點(diǎn)，是一種表面活性劑，Zhong課題組利用這一特性特性在乳液體系中催化環(huán)己酮和芳香醛的不對(duì)稱縮合反應(yīng)，該策略不僅具有較高的立體選擇性，還實(shí)現(xiàn)了較好的反應(yīng)收率，為不對(duì)稱合成提供了新的有力工具。
另一類非天然氨基酸L-叔亮氨酸及其衍生物同樣展現(xiàn)出催化不對(duì)稱合成的能力，以較好的產(chǎn)率和立體選擇性有效地催化了環(huán)己酮和芳香醛的不對(duì)稱縮合反應(yīng)。
非天然氨基酸應(yīng)用廣泛，是眾多領(lǐng)域具有重要價(jià)值和廣闊前景的化合物，盡管它們的合成過(guò)程頗具挑戰(zhàn)性，但隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來(lái)必將會(huì)開(kāi)發(fā)出高效綠色的合成方法，從而推動(dòng)非天然氨基酸領(lǐng)域的不斷發(fā)展。
昊帆生物在非天然氨基酸的研究和開(kāi)發(fā)上已深耕多年，目前擁有數(shù)百種非天然氨基酸產(chǎn)品，下表展示了部分非天然氨基酸產(chǎn)品，歡迎有需求的客戶來(lái)電垂詢。
昊帆生物非天然氨基酸部分產(chǎn)品列表
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