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酰胺合成方法非常多，羧酸先被活化的方法比較常用，例如先做成酰氯、?；溥?、酸酐或活化酯等，再與氨基化合物反應(yīng)生成酰胺。三苯基膦作為縮合劑也可以對(duì)羧酸進(jìn)行活化，下面介紹幾種與三苯基膦合用的方法。
反應(yīng)機(jī)理如下：
首先三苯基膦與多鹵代甲烷反應(yīng)被活化，隨后羧酸的氧原子進(jìn)攻鹵代三苯基膦得到氧膦鎓鹽中間體，三苯氧磷作為離去基團(tuán)離去。反應(yīng)的推動(dòng)力即是三苯氧磷的生成，其P=O雙鍵含有較強(qiáng)的鍵能，利于反應(yīng)的進(jìn)行。
反應(yīng)實(shí)例如下：
等摩爾量的羧酸與胺，在等摩爾量的三苯基膦、四溴化碳、三乙胺作用下室溫反應(yīng)15分鐘，后處理用石油醚/乙酸乙酯混合溶液逼出三苯氧磷，然后重結(jié)晶拿到純品。
此方法溫度較低需達(dá)到-78℃，并且需要惰性氣體保護(hù)。
反應(yīng)實(shí)例如下：
苯甲酸（1.0eq）與六氯丙酮（0.5eq）溶于二氯甲烷中，氬氣保護(hù)下冷卻至-78℃，依次滴加三苯基膦（1.0eq）二氯甲烷溶液、苯胺（1.0eq）二氯甲烷溶液、三乙胺（1.0eq）二氯甲烷溶液，然后恢復(fù)室溫反應(yīng)。用石油醚/乙酸乙酯處理，拿到的粗品過(guò)柱子拿到純品，收率達(dá)80%。
三苯基膦被NBS活化后作用于羧酸，然后三苯氧磷離去與氨基化合物反應(yīng)。
反應(yīng)實(shí)例機(jī)理如下：
三苯基膦（1.02eq）與羧酸（1.0eq）溶于二氯甲烷，0℃下加入NBS（1.12eq），該混合液滴加到-25℃的氨基化合物（1.0eq）和吡啶（1.28eq）的四氫呋喃溶液中，然后恢復(fù)室溫反應(yīng)。過(guò)短柱純化拿到純品。
該方法通過(guò)三苯基膦與碘形成活性加合物共同活化羧基，然后親核試劑胺進(jìn)攻羧基活性中間體制備酰胺。在合成pincer型雙噁唑化合物中，可以采用三苯基膦-碘方法一鍋法來(lái)制備。推測(cè)反應(yīng)可能是先經(jīng)歷一個(gè)烯醇化活潑中間體，進(jìn)而成環(huán)。
反應(yīng)機(jī)理如下：
該反應(yīng)的關(guān)鍵在于羧酸與氨基酸酯的高效偶聯(lián)，三苯基膦-碘的有效性至關(guān)重要。
反應(yīng)實(shí)例如下：
當(dāng)羧酸連接基團(tuán)為芳香環(huán)或雜環(huán)時(shí)，比脂肪鏈產(chǎn)量要高，因?yàn)榫哂蟹枷阈缘幕鶊F(tuán)可共軛穩(wěn)定中間體，又可以降低產(chǎn)物能量，從而促進(jìn)反應(yīng)。
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參考文獻(xiàn)：
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